Pourquoi la morphine a t-elle des effets délétères?

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La morphine est un alcaloïde extrait de l’opium, qui a des propriétés sédatives et analgésiques. Considérée comme le produit de référence en terme d’efficacité dans les analgésiques, la morphine mime l’action de substances endogènes telles que les enképhalines, les endorphines. Néanmoins, après l’administration de la morphine, on souligne l’apparition de plusieurs effets (autres que les effets analgésiques et sédatifs) secondaires qu’on ne note pas lors de la libération des substances endogènes dans le cerveau.

morphine

La morphine agit sur le système nerveux central (cerveau et moelle épinière) par la saturation de récepteurs opioïdes appelés récepteurs μ (liés à une protéine G) impliqués dans la perception douloureuse.

Sébastien Granier, de l’Institut de génomique fonctionnelle à Montpellier, Brian Kobilka, de l’École de médecine de l’Université Stanford en Californie, et leurs collègues ont pu mettre en évidence une structure tridimensionnelle du principal cible de la morphine: les récepteurs μ.

Les chercheurs admettent que malgré leur structure chimique semblable, la morphine et les endorphines agissent différemment sur les récepteurs μ, et ne déclenchent pas la même réponse cellulaire, d’où les effets indésirables de la morphine.

effets de la morphineAu fait, contrairement à l’endorphine, la morphine engendre une tolérance (son action diminue pour la même dose) ainsi qu’une dépendance physique et psychique, une constipation et une dépression respiratoire. En bref, la morphine et les endorphines stabiliseraient les récepteurs µ dans des conformations spatiales différentes, qui seraient donc à l’origine de la différence des réponses biologiques.

S. Granier et ses collaborateurs ont déterminé la forme 3D du récepteur μ quand il est lié à une molécule dont la structure est très proche à la morphine, mais qui bloque l’activation de ce récepteur. Cet antagoniste se fixe irréversiblement sur le récepteur: C’est une condition primordiale afin de pouvoir analyser le récepteur par cristallographie.

Au moment de la fixation de la morphine, les récepteurs se rassemblent en dimères afin de déclencher une réaction cellulaire qui engendre des effets analgésiques et sédatifs. Les auteurs affirment que cette structure « dimérique » ouvre de nouvelles pistes pour bien étudier ce phénomène et mieux saisir ses implications fonctionnelles.

effets délétères morphine

La structure 3D établie révèle que la zone spécifique de la liaison du récepteur est amplement ouverte vers le milieu extérieur, d’où la rapidité de l’action de ces molécules.

« Dans le but de développer des molécules conservant les effets bénéfiques de la morphine sans pour autant induire d’effets secondaires, il est donc indispensable de comprendre les bases structurales de l’action de la morphine et des opiacés en général » explique Sébastien Granier.

La conservation des effets bénéfiques de la morphine et la suppression de ses effets indésirables, pour produire une molécule « parfaite » fera l’objet de nouvelles études de l’équipe.

Ces travaux ont été publiés dans la revue Nature, le 21 mars 2012.

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